什么是介孔二氧化硅材料？
介孔二氧化硅(MSN)材料的合成可以追溯到1970年，之后美孚研发公司在1992年已经成功使用液晶模板机制从铝硅酸盐凝胶中合成介孔固体，称为MCM-41。按照国际纯粹与应用化学联合会的定义，介孔材料被定义为一个具有2-50 nm范围内的孔尺寸和孔隙的有序结构。这些的孔径可以通过选择使用的表面活性剂来改变和调节。目前常见的介孔二氧化硅纳米材料即是MCM-41。通常，MCM-41为六边形，孔径为2.5至6 nm。它是药物开发中使用较多的材料之一。研究者通过改变起始前体和反应条件，合成了其他具有介孔性质的材料。如，通过更改前提和条件合成的MCM-48具有立方排列，而MCM-50具有薄片状排列。
图1. 不同类型的中孔二氧化硅纳米粒子（MSN）的模型。
介孔二氧化硅的合成方法
由于Stober是开发了用于合成球形单分散微米级二氧化硅颗粒的化学反应系统，所以如今常用的MSN合成方法被称为Stober合成。后来该合成方法不断进行改进，用以生产单分散，有序的纳米级二氧化硅颗粒。如，通过Grun等人改进，逐步产生出具有相似性质的球形的MCM-41结构。
蒸发诱导的自组装（EISA）是合成MSN的另一种方法。在这项技术中，所有的反应物在蒸发过程中都经历浓度的变化。这导致二氧化硅前体的液晶样模板的组成。用这种方法，在乙醇/水溶剂中用表面活性剂制备所需浓度的前体制剂。通过注入气雾发生器将其转化为单分散液滴。液滴尺寸可以通过改变其孔口来控制。干燥过程中的乙醇蒸发会导致胶束形成，并且二氧化硅表面活性剂会共组装成液晶中间相。
为了使MSN成为适合的药物输送载体，颗粒大小必须均匀。孔体积必须较大才能增强加载能力。这些参数可以在合成过程中通过改变反应混合物的pH值，温度，表面活性剂和二氧化硅源的浓度来控制。MSN的合成通过液晶模板机制进行，其中二氧化硅在表面活性剂胶束表面发生水解和缩合，进而使液体的二氧化硅（原硅酸四乙酯）变换到固体二氧化硅。
介孔二氧化硅的形成机制研究
透彻了解MSN的形成机理有助于获得具有所需药物递送特性的颗粒。关于该机理的早期报道表明，二氧化硅网络在非离子表面活性剂的整个液晶相中形成。研究表明，水解二氧化硅吸附在胶束周围，或者在SBA-15（介孔分子筛）的情况下，表面活性剂和二氧化硅在初始阶段相互作用并形成核壳状结构。
图2. Mobil 41号结晶材料（MCM-41）的形成机理。
利用时间分辨小角度中子散射（SANS）研究MSN的形成是一种常见的办法。这种方法能够预测与观察成型过程同时发生的变化。通过观察可以发现，在二氧化硅源四甲基原硅酸盐（TMOS）的早期水解期间，硅酸盐离子在生长阶段倾向于吸附在表面活性剂胶束周围。表面活性剂周围的电荷因二氧化硅前体的初始水解和缩合而减少，导致胶束间的排斥力降低，从而允许进一步形成小的二氧化硅聚集体。约400 s后，反应混合物含有足够分散的六角形有序的二氧化硅介孔，这已通过透射电子显微镜（TEM）研究得到证实。
此外，也有研究人员提出了另一种称为“溶胀收缩”的机制。该机制认为，作为油状单体的四乙基原硅酸盐（TEOS）在静态条件下显示出相分离，而在剧烈搅拌下，获得了乳液状体系。起初，十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）形成椭圆形胶束，其内芯由疏水尾部组成。当添加TEOS时，它被溶解在疏水核中，从而增大了胶束，并导致胶束形状从椭圆形转变为球形。在水解TEOS时，单体变为亲水性并释放到水性环境中。带负电的TEOS水解单体通过静电吸引吸附到带正电的CTAB胶束上。疏水核中TEOS完全消耗后，胶束会收缩并变小。随着水解和缩合的过程同时发生，胶束不断收缩，直到所有TEOS都水解并在胶束周围形成二氧化硅壳。当单独使用原硅酸四乙酯（TEOS）作为前体，并且不存在其他溶剂（如乙醇）时，该机理可以适用。
参考文献：
Reema Narayan et al. Mesoporous Silica Nanoparticles: A Comprehensive Review on Synthesis and Recent Advances. Pharmaceutics. 2018, 10(3), 118.
Krukemeyer, M.G et al. History and Possible Uses of Nanomedicine Based on Nanoparticles and Nanotechnological Progress. J. Nanomed. Nanotechnol. 2015, 6, 1-7.
